Высокий

Том 12 научных отчетов, номер статьи: 14011 (2022) Цитировать эту статью

1323 Доступа

6 цитат

3 Альтметрика

Подробности о метриках

Глубокая стимуляция мозга (DBS) субталамического ядра (STN) стала стандартным методом лечения болезни Паркинсона (БП). Однако у значительного числа пациентов возникают изнурительные психиатрические побочные эффекты. Недавние исследования показали, что внешние раздражители могут изменить гомеостаз нейротрансмиттеров в нейронах, что известно как «респецификация нейротрансмиттеров». Здесь мы рассмотрели, может ли респецификация нейромедиатора быть механизмом, с помощью которого DBS подавляет серотонинергическую функцию в ядре дорсального шва (DRN), что приводит к изменениям настроения. Мы вводили трансгенным мышам 5-HT-Cre (ePET-Cre) вирусы AAV для достижения целевой экспрессии eYFP и генетически кодируемого индикатора кальция GCaMP6 в DRN перед введением метил-4фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (MPTP). ) уход. Мышам вводили двусторонние электроды DBS в STN и оптоволокно в DRN для фотометрии кальция. Мыши, получавшие MPTP, демонстрировали поведенческий и гистологический фенотип БП, тогда как у всех животных STN-DBS наблюдалось увеличение времени неподвижности в тесте принудительного плавания, снижение активности кальция и потеря экспрессии триптофангидроксилазы-2 в DRN. Учитывая выдающуюся роль транзиторных кальциевых процессов в обеспечении респецификации нейротрансмиттеров, эти результаты предполагают потерю серотонинергического фенотипа в DRN после STN-DBS. Эти результаты показывают, что потеря фенотипа серотонинергических клеток может лежать в основе нежелательных депрессивных симптомов после STN-DBS.

Глубокая стимуляция мозга (DBS) стала успешным нейрохирургическим методом лечения отдельных неврологических и психиатрических расстройств1,2,3,4. DBS субталамического ядра (STN) особенно эффективно улучшает медикаментозно трудноизлечимые двигательные симптомы болезни Паркинсона (БП)5,6,7,8. Несмотря на долгосрочное улучшение двигательной функции, у некоторых пациентов с БП после операции наблюдаются расстройства настроения, такие как депрессия, суицидальные мысли и импульсивность9,10.

Наши более ранние исследования показали, что острый двусторонний STN-DBS ингибирует нейротрансмиссию серотониновой (5-гидрокситриптаминовой; 5-HT) системы среднего мозга в ядре дорсального шва (DRN), которое является основным источником 5-HT в центральной нервной системе. и его дисфункция была связана с возникновением расстройств настроения11. Острый STN-DBS в экспериментальных исследованиях на животных продемонстрировал снижение частоты возбуждения нейронов DRN 5-HT, снижение высвобождения 5-HT в переднем мозге и индукцию депрессивно-подобного поведения у крыс с БП12,13. Однако в клинических условиях STN-DBS применяется постоянно. Долгосрочная модуляция нейронных сетей может вызвать необратимые и нейропластические изменения14. Совсем недавно было продемонстрировано, что на идентичность нейротрансмиттеров в зрелом мозге могут влиять стимулы окружающей среды15. Переключение, индукция или устранение нейротрансмиттеров, связанное с изменением поведенческих результатов, называется респецификацией нейротрансмиттеров16,17,18. Мы предположили, что респецификация нейромедиатора играет роль в STN-DBS и происходит в системе DRN 5-HT. Чтобы исследовать это, мы использовали линию трансгенных мышей, экспрессирующую Cre под энхансером транскрипционного фактора Pet1 (ePET-Cre), что позволяет селективно воздействовать на нейроны DRN 5-HT19. Этих трансгенных мышей с симптомами, связанными с БП, после введения метил-4фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП) ежедневно лечили STN-DBS в течение относительно длительного периода времени по сравнению с существующими исследованиями. Поведенческие, фотометрические и иммуногистохимические оценки были использованы для оценки аспектов респецификации нейротрансмиттера в системе DRN 5-HT.

Стимулирующие электроды располагались билатерально и симметрично (межэлектродное отклонение <0,1 мм) в STN у всех мышей, кроме двух, у которых электроды располагались в неясной зоне. Эти мыши были исключены из анализа. Пример траектории электродов в корональном срезе мозга и расположение всех кончиков электродов на карте STN показаны в дополнительном материале (рис. S1A-B). Зонды волоконной фотометрии были помещены в дорсомедиальный сегмент DRN всем мышам, кроме трех, которые были исключены из обработки сигнала. Никаких признаков значительного гистологического повреждения вследствие имплантации или электростимуляции не наблюдалось.